O que é Síndrome de Down ?

SÍNDROME DE DOWN

Todos os seres humanos são formados por células. Essas células possuem em sua parte central um conjunto de pequeninas estruturas que determinam as características de cada um, como: cor de cabelo, cor da pele, altura etc.. Essas estruturas são denominadas cromossomos.

O número de cromossomos presente nas células de uma pessoa é 46 (23 do pai e 23 da mãe), e estes se dispõem em pares, formando 23 pares. No caso da Síndrome de Down, ocorre um erro na distribuição e, ao invés de 46, as células recebem 47 cromossomos. O elemento extra fica unido ao par número 21. Daí também, o nome de Trissomia do 21. Ela foi identificada pela primeira vez pelo geneticista francês Jérôme Lejeune em 1958.

O Dr. Lejeune dedicou a sua vida à pesquisa genética visando melhorar a qualidade de vida dos portadores da Trissomia do 21.

Todas as pessoas estão sujeitas a ter um filho com Síndrome de Down, independente da raça ou condição sócio-econômica. No Brasil, acredita-se que ocorra um caso em cada 600 nascimentos, isso quer dizer que nascem cerca de 8 mil bebês com Síndrome de Down por ano.

Diferente do que muitas pessoas pensam, a Síndrome de Down não é uma doença, mas sim uma alteração genética que ocorre por ocasião da formação do bebê, no início da gravidez.

Existem 3 tipos de trissomia 21, detectadas por um exame chamado cariótipo. São eles:

• trissomia 21 simples (ou padrão): a pessoa possui 47 cromossomos em todas as células (ocorre em 95% dos casos de Síndrome de Down).
• mosaico: a alteração genética compromete apenas parte das células, ou seja, algumas células têm 47 e outras 46 cromossomos (2% dos casos de Síndrome de Down).
• translocação: o cromossomo extra do par 21 fica "grudado" em outro cromossomo. Neste caso embora o indivíduo tenha 46 cromossomos, ele é portador da Síndrome de Down (cerca de 3% dos casos de Síndrome de Down).

É importante saber, que no caso da Síndrome de Down por translocação, os pais devem submeter-se a um exame genético, pois eles podem ser portadores da translocação e têm grandes chances de ter outro filho com Síndrome de Down.

Ainda não se conhece a causa dessa alteração genética, sabe-se que não existe responsabilidade do pai ou da mãe para que ela ocorra. Sabe-se também que problemas ocorridos durante a gravidez como fortes emoções, quedas, uso de medicamentos ou drogas não são causadores da Síndrome de Down, pois esta já está presente logo na união do espermatozóide (célula do pai) com o óvulo (célula da mãe).

Os indivíduos com Síndrome de Down apresentam certos traços típicos, como: cabelo liso e fino, olhos com linha ascendente e dobras da pele nos cantos internos (semelhantes aos orientais), nariz pequeno e um pouco "achatado", rosto redondo, orelhas pequenas, baixa estatura, pescoço curto e grosso, flacidez muscular, mãos pequenas com dedos curtos, prega palmar única.

A partir destas características é que o médico levanta a hipótese de que o bebê tenha Síndrome de Down, e pede o exame do cariótipo (estudo de cromossomos) que confirma ou não a Síndrome.

A criança com Síndrome de Down têm desenvolvimento mais lento do que as outras crianças. Isto não pode ser determinado ao nascimento. Precisa de um trabalho de estimulação desde que nasce para poder desenvolver todo seu potencial.

Em 1866, John Langdon Down notou que havia nítidas semelhanças fisionômicas entre certas crianças com atraso mental. Infelizmente, usou o termo “mongolismo” para descrever a sua aparência. Com a identificação da anomalia cromossômica que é a causadora desta síndrome, começou-se gradualmente a usar a terminologia trissomia 21 ou síndrome de Down, deixando de suscetibilizar e estigmatizar os seus portadores.

Também a designação de “criança sofrendo de síndrome de Down” não tem sentido, pois ela não tem dores. A frase “uma pessoa com síndrome de Down” é mais precisa, não pejorativa e faz lembrar a sua condição de pessoa.

Aspectos Clínicos da Síndrome de Down - Uma Revisão

(Palestra proferida no II Congresso Brasileiro sobre Síndrome de Down)

Por Zan Mustacchi
Hospital Infantil Darcy Vargas - São Paulo/SP

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Vários foram os protocolos sugeridos para o acompanhamento clínico do portador de Síndrome de Down, dentre estes, o protocolo de atendimento dos portadores de Síndrome de Down configurado pela experiência clínica em São Paulo foi definido com a união das propostas de Brasília e São Paulo pelo Dr. Dennis Alexander Burns e Dr. Zan Mustacchi na suspeita clínica:

• Ecocardiograma com eletrocardiograma;
• Raios-X de tórax;
• TSH, T3 e T4;
• Ultrasson de abdômen global;
• Ultrasson de sistema nervoso central;
• Fundo de olho;
• B.E.R.A (Audiometria de Tronco Cerebral);
• Eventual Avaliação com especialistas;
• Iniciar estimulação precoce.

Durante o primeiro ano:

• Colher cariótipo;
• Investigar órgãos neurosensoriais, oftalmológos e otorrinolaringológicos;
• Urina tipo I;
• Hemograma com plaquetas;
• Ca, P e fosfatase alcalina;
• Imunização complementar;
• Rever avaliação com: Cardiologista, Neurologista, Ortopedista e Endocrinologista se necessário.

a)Atraso do desenvolvimento pré e pós-natal, com peso e estatura geralmente baixos ao nascer. Em relação ao desenvolvimento pós-natal, o atraso é mais evidente a partir do sexto mês de vida (Mustacchi, 1995, Selikowitz, 1990, Pueschel, 1995);

b)Baixa estatura; a altura média dos adultos afetados é de 154 cm para homens e 144 cm para mulheres, chegando a atingir estatura de 1,75 m, notando-se atualmente estaturas progressivamente maiores;

c)Frouxidão ligamentar;

d)Hipotonia muscular: classicamente é descrita na literatura, a hipotonia dos músculos esqueléticos estriados no grupo Down, relacionada ao retardo no desenvolvimento motor e às hérnias umbilicais e inguinais, além das diástases dos músculos retos abdominais. O mesmo tipo de repercussão ocorre nos aparelhos que representam musculatura lisa diminui o potencial bronco-espástico, determinando a menor freqüência de asma brônquica na SD. É nessa musculatura que se apóia o epitélio pseudo-estratificado cilíndrico ciliado, que vibra, produzindo o movimento do muco gerado pelas células caliciformes. O muco tem funções de umidificação, filtro, aquecimento e defesa imunológica. Uma provável diminuição das vibrações ciliares pode decorrer da hipotonia da musculatura lisa, caracterizando uma alteração da inter-relação do conjunto epitélio respiratório e sua musculatura, favorecendo um acúmulo de secreção, e produzindo meio adequado, por estase, para a proliferação bacteriana (Mustacchi e Rozone, 1990).

Há evidências de casos de hipoplasia pulmonar, hipertensão pulmonar, com ou sem CPCg e apnéia de sono; esta última podendo estar vinculada a um maciso-facial hipoplásico (Fisher-Brandies; 1988) incluindo estenose de coana, hipoplasia mandibular, alterações das dimensões da cavidade oral e pseudomacroglossia com hiperplasia do sistema linfóide e a hipotonia laringo-faringeana, comumente contribui para este tipo de comprometimento. Estes fatores quando associados a infecções sofrem repercussões das alterações imunitárias (Lockitch, 1989), tais como deficiência tímica, diminuição de células T (Levin, 1975), disfusões de células "Killer", deficiência dos subclones de IgG (Avanzini, 1988), diminuição de células fagocíticas quimioluminescentes com um comprometimento envolvendo o zinco (Lockitch, 1989), baixa resposta à antígenos polissacarídicos (Nurmi, 1982), diminuição da produção da interleucina 2 e alteração das moléculas de adesão (O'Sullivan, 1994).

Aspectos Específicos em Síndrome de Down:

• Sistema Cardíaco - Em 1894 Garrod (apud Marino, 1992) fez a primeira descrição de CPCg em um cromossomo portador de Síndrome de Down. Uma em cada vinte crianças que nascem com defeito cardíaco tem trissomia do cromossomo 21, comparado com 0,3 % do evento em crianças sem cromossomopatia. A má formação cardiovascular encontra-se presente em cerca de 40% das crianças afetadas com esta síndrome. O defeito do canal atrioventricular comparece com 43%; a comunicação interventricular, com 32%, 10% tem comunicação interatrial tipo fossa oval, 6% com tetralogia de Fallot, 5% com persistência do canal arterial, cabendo 4% a outros tipos de malformações menos freqüentes (Marino, 1992). Há uma forte associação entre defeito septal ventricular e trissomia do 21, o que não é observado nas outras anormalidades cromossômicas. Este fato leva à especulação de que alguma importante função, no crescimento ou na aderência do coxim endocárdio, é determinada pelos genes do cromossomo 21 (Marino, 1992, Silva, 1990).
• Sistema Osteoarticular - Os ângulos acetabular e ilíaco apresentam-se diminuídos ao exame radiológico em pacientes portadores de Síndrome de Down. Displasia acetabular é encontrada em 60% a 70% dos casos; instabilidade rótulo-femural em 12% dos casos, dos quais cerca de 50% têm manifestações de deslocamentos gerando quadros de luxações que têm indicação cirúrgica. Em uma amostra de 16 pacientes a correção clínica com adequada evolução ambulatorial; ocorreu em 86% dos casos (Mandez, 1988). Em 1963, Spitzer e colaboradores relataram o deslocamento anterior da 1ª vértebra cervical (atlas) sobre a 2ª (áxis) em portadores de aberrações cromossômicas do 21 (Spitzer apud Mustacchi e Rozzone, 1990).
• Sistema Endócrino-Metabólico - No sistema endócrino a tireóide é o órgão que vem sendo alvo de melhores estudos. Willians em 1971 discutia provável etiologia auto-imune com encontro de anticorpos específicos tireoidianos nos portadores de Síndrome de Down e em suas mães (Willians apud Mustacchi e Rozone, 1990 e Nalin, 1975). Lejeune (1988) propõe a correlação do metabolismo dos monocarbonos ao comprometimento mental e fenômenos vinculados a hipotireoidismo em Síndrome de Down, além de definir alterações de sensibilidade deste mesmo grupo ao metotrexate e à atropina. (Wark, 1983, Peeters et. al.,1987, Garré et. al.,1987). A alteração da função tireoidiana poderia estar vinculada ao desenvolvimento anômalo da glândula, resultando em infiltrado linfocitário, inflamatório, quadro sugestivo de atividade de desordem auto-imune correlacionado com deficiência do sistema dos linfócitos T (McCullon, Murdoch, e Jarilla, apud Mustacchi e Rozone, 1990). Em 40 casos de crianças entre 2 meses e 14 anos avaliados endocrinológicamente, 25 apresentaram quadro laboratorial compatível com hipotireoidismo (62,5%) (Mustacchi et. al., 1989); enquanto Friedman e colaboradores evidenciam a freqüência de disfunções tireoidianas entre 2% a 63% nos indivíduos portadores de Síndrome de Down (Friedman apud Pueschel e Bier, 1992). Por existir evidências de que o timo em Síndrome de Down tem uma involução vinculada ao zinco Napolitano tentou correlacionar o hipotireoidismo à deficiência de zinco que foi encontrada na população com Síndrome de Down por Milunsky, Hackley e Astet (Napolitano apud Pueschel e Bier, 1992) e esta hipótese pode ter um embasamento devido à normalização do eixo hipofisário-tireoidiano se restabelecer com complementação de zinco nesta população de Síndrome de Down com hipotireoidismo. Outras manifestações endocrinológicas estão vinculadas a manifestações do comprometimento da glândula pituitária apresentando alteração da secreção do hormônio de crescimento, deficiência adrenal em cerca de 50%, alterações vinculadas aos hormônios gonadais em 27% com criptorquidia e por apresentarem um eixo pituitário-gonadal aparentemente normal, muito provavelmente devem ter suas funções gonadais preservadas. As mulheres apresentam ciclo menstrual regular, variando entre 22 e 33 dias com período menstrual por volta de 4 dias, havendo várias referências de fertilidade (Pueschel e Bier, 1992). As evidências e manifestações de "diabetes mellitus"tipo 1, doença de Graves, doença celíaca, falência adrenal, hipoparatireoidismo, hepatite crônica ativa, tireoidite de Hashimoto, tireoidite linfocítica crônica, alopecia areata"e vitiligo convergem na fundamentação do componente auto-imune significativo na relação do gene HLA e de Síndrome de Down, gene esse que está localizado no braço curto do cromossomo 6 (Mustacchi e Rozone, 1990). Hábitos nutricionais definidos por erros dietéticos são o principal fator do desenvolvimento da obesidade nesta população (Chad et. al., 1990). A concentração do colesterol foi significantemente baixa e a da Beta-lipoproteína significantemente alta na população com Síndrome de Down, achado este associado a alto risco de arteriosclerose prematura, que estranhamente não são evidenciados em Síndrome de Down (Dorner et. al., 1984). Provavelmente a falta deste comprometimento possa ser explicado por estes pacientes falecerem antes que se possa detectar a arteriosclerose. Zamorano et. al. (1991) descrevem "lócus"na região 21q11q que codifica informação para receptores de lipoproteínas de baixa densidade provavelmente atuando como controlador do metabolismo lipídico. Estudos "pós-mortem" enfatizam a ausência de ateromas e menor incidência de arteriosclerose em pacientes com Síndrome de Down em relação à população normal (Pueschel e Bier, 1992). O encontro de baixa concentração de selênio em pacientes portadores de Síndrome de Down (Neve et. al., 1983) foi descrito como relacionado a alterações da atividade glutatione-peroxidase eritrocitária podendo existir um vínculo com as propriedades nutricionais e antioxidantes eventualmente relacionados ao envelhecimento prematuro e quadros específicos de demência, motivo pelo qual Annerén (1989) sugere suplementação de selênio nesses indivíduos. Além disso, Storm (1990) descreve hipercarotenemia, correlacionada com proteção à agressão oxidativa das células em Síndrome de Down. Os indivíduos portadores de Síndrome de Down habitualmente já apresentam uma deficiência ponderoestatural pré-natal que continua até por volta dos 5 anos (Cronk, 1978), permanecendo no 2º DP com relação aos não-portadores de Síndrome de Down. Por apresentarem a massa corporal pequena e crescimento menor do que as crianças "normais", os pacientes de Síndrome de Down requerem menos calorias e nutrientes para o seu metabolismo energético, ocorrendo obesidade em adolescentes quando consomem similar quantidade energética que uma criança "normal" na mesma faixa etária (Held e Mahan, 1978). A velocidade de ganho ponderal é deficiente entre 6º e 18º mês de idade, resultando em desníveis de 22% da expectativa da população "normal". O ganho estatural é melhorado após correção cirúrgica da eventual cardiopatia, e com adequada orientação e nutrição (Hamill et. al., 1979).
• Sistema Hematológico - Os portadores de Síndrome de Down podem apresentar qualquer tipo de comprometimento dos componentes hematopoiéticos, no entanto, quatro são as anormalidades mais específicas deste grupo. A primeira delas é a mielo-displasia transitória na infância (Weinberg e Weinstein apud Lubin, 1992). A segunda é a macrocitose eritrocítica (Akin apud Lubin, 1992 e Easthman e Jancar apud Lubin, 1992). A terceira é o aumento da suscetibilidade à leucemia (Kalwinsky et. al., Mitelman et. al.; Robinson et. al. Apud Lubin, 1992). A quarta é o aumento da suscetibilidade à leucemia megacariocítica aguda (Suda e Zipuskky apud Lubin, 1992). A policitemia ocorre com relativa freqüência principalmente pela cardiopatia ou por problemas respiratórios acarretando hipoxemia quando o estímulo da eritropoiese é estabelecido (Miller et. al., 1983). É comum o encontro de macrocitose que acontece em cerca de 65% dos portadores de Síndrome de Down, quando deve ser feito o diagnóstico diferencial com: doença hepática crônica, hipotireoidismo, deficiência de ácido fólico, deficiência de vitamina B12, anemias hemolíticas, displasias medulares, toxidade por anticonvulsivantes e hiperhidratação celular (Roizen e Amarose, Wachtel e Pueschel apud Lubin, 1992). Podem ocorrer transformações malignas em células progenitoras plaquetárias (megacariocíticas) sendo que a trombocitopenia pode ser encontrada nos recém-nascidos com Síndrome de Down devendo ser diferenciada da mesma situação em CPCg ou coagulação intravascular disseminada, e necessariamente excluída a possibilidade de mielo displasia ou leucemia congênita. (Pochedly e Ente apud Lubin, 1992). A situação oposta, definida como trombocitose, é freqüentemente associada à uma desordem transitória mieloproliferativa (Miller apud Lubin, 1992). As anormalidades dos granulócitos se caracterizam pela evidente suscetibilidade a agentes infecciosos virais e bacterianos que decrescem com a idade e aparentemente está envolvida com efeitos de fagocitose e atividade bactericida (Melmann apud Lubin, 1992). Umas das principais enzimas conversoras intraeritrocitária é a SOD1, que tem sua concentração intra-eritrocitária aumentada em 50% em portadores de Síndrome de Down em relação aos eritrócitos de indivíduos normais (Crosti et. al. Apud Lubin, 1992, McCord e Fridovich 1969, e Pantelakis et. al., 1970). O excesso da atividade SOD1 tem sido implicado como um dos principais fatores da alteração bactericida dos granulócitos em Síndrome de Down (Annerén e Bjorksten apud Lubin, 1992). A SOD1 é uma enzima que tem um importante papel na resposta da ingestão bacteriana pelos granulócitos. Seria de se esperar que o excesso de produção da SOD1 fosse beneficiente, no entanto, o excesso da atividade da superoxidodesmutase decresce a concentração intracelular do ânion superóxido e esse desequilíbrio pode influir com fatores de defesa intracelular à determinados patógenos (Scott et. al. Apud Lubin, 1992). Estudos avaliando a função granulocítica em pessoas com Síndrome de Down revelaram algumas similaridades com a função granulocíticas de Doença Granulomatosa Crônica (Curnute et. al. Apud Lubin, 1992). Incluindo baixos níveis de ânion superóxido comprometendo a ingestão bacteriana. Desta forma pode ser desenvolvido maior potencial de infecções por "Staphylococcus aureaus” e "Candida albicans". Assim como a SOD1, a atividade da glutationa peroxidase também está significantemente elevada nesta população, bem como nos pacientes com doença de Alzheimer (Annerén et. al., 1986). Como ambas as enzimas eritrocitárias estão intimamente envolvidas com radicais superóxidos e peróxidos de hidrogênio, sua alteração pode gerar danos e envelhecimento celular além de doenças degenerativas (Warner, 1994, Wisniewski et. al., 1985). Estas alterações são relacionadas à significativa elevação dos processos de consumo de oxigênio vinculados a Síndrome de Down e doença de Alzheimer (DA) (Percy et al., 1990); além da elevação da peroxidação lipídica descrita em cérebros de fetos portadores de trissomia do cromossomo 21 (similar ao caracterizado no modelo animal de camundongo com trissomia do 16) (Annerén et. al., 1987).
• Sistema Neurológico - Apesar de se saber que o peso da massa encefálica de portadores de Síndrome de Down ao nascimento é praticamente normal, durante a infância ele somente atinge 3/4 do seu peso esperado (Schapiro et. al., 1989), indicando plasticidade ou velocidade de maturação neuronal reduzidas e limitadas. É observada também uma configuração caracterizada por lobos frontais pequenos, lobos occipitais encurtados, redução secundária dos sulcos e cerebelo pequeno (Benda, 1971 e Crome, 1966 apud Florez, 1992). Tanto o desenvolvimento neuronal como o dos dentritos chegam a atingir uma importante redução quanto ao número e quanto ao volume, o que aparentemente sugere uma parada da plasticidade deste sistema com degeneração e progressiva formação de placas senis. O principal componente destas placas protéicas é um aminoácido peptídeo amiloidogênico Beta/A4. Este elemento é derivado da proteína precursora beta amilóide (APP) encontrada na Doença de Alzheimer (Neve et al., 1990); porém com a atividade normal dos marcadores enzimáticos colinérgicos, acetilcolinatransferase e acetilcolinesterase, que são neuro-transmissores sinápticos (Pearlson et. al., 1990). Com o progredir da idade ocorrem alterações específicas com decréscimo dos marcadores colinérgicos e nor-adrenérgicos que são vistos tanto em Síndrome de Down como na doença de Alzheimer (Yates et. al., 1983, Sacks et. al., 1989). Uma vez que os neurônios colinérgicos da parte anterior da base do cérebro parecem estar ligados ao aprendizado e memória, sua degeneração pode ter um papel na perda da memória da doença de Alzheimer, esta última ocorrendo de 15% a 51% da população com Síndrome de Down (Franceschi, 1990); também encontrada no modelo animal da trissomia do cromossomo 21 humano que é expresso pela trissomia do cromossomo 16 do camundongo MMU16 (Holtzman et. al., 1991). A patogênese do comprometimento intelectual na Síndrome de Down foi relacionada com o metabolismo de monocarbonos, efeitos bioquímicos da hiperdosagem da SOD1, da CBS, S100 betaproteína, fosfofrutokinase (PFKL), disfunções tireoidianas com elevação de TSH e redução de rT3 (T3 reverso), e síntese de purinas, no sistema nervoso central (Lejeune, 1991). Cerca de 8,1% dos portadores de Síndrome de Down apresentam distúrbios convulsivos, dos quais 41% se manifestam antes do 1º ano de idade com quadros de espasmos infantis tônico-clônicos além de mioclônicos (Pueschel et. al., 1991). Tangye e outros (1979) observaram eletroencefalograma (EEG) normal em Síndrome de Down, mesmo na população com manifestações epilépticas (nestes últimos 72% apresentavam anormalidade de EEG com expressões de distúrbios corticais difusas). Aparentemente os quadros epiléticos são mais comuns nos portadores de Síndrome de down com CPCg.
• Sistema Otorrinolaringológico - As obstruções de vias aéreas superiores são progressivamente reconhecidas nas crianças portadoras de Síndrome de Down, e isto ocorre devido às principais bases anatomofisiológicas dos desvios fenotípicos do trato respiratório alto e baixo. A predisposição à hipoventilação está necessariamente vinculada à hipotonia e relacionada com, por exemplo, rinorréias crônicas (de caráter infeccioso ou alérgico) e desenvolvimento anômalo do maciço crânio-facial, acarretando obstruções do oronasofaringe (Rey e Birman, 1990). Cerca de 50% dos portadores de Síndrome de Down apresentam este tipo de obstrução de vias aéreas superiores. Em 90% deles, esta se associa à hipoxemia gerando desconforto e incordenação dos movimentos respiratórios, podendo ocorrer completa obstrução alta, requerendo então intervenções (Southall, 1987). Várias podem ser as causas vinculadas às síndromes hipóxicas nos portadores de Síndrome de Down. Além das CPCg, que podem ser severas, temos a desproporção da rinofaringe aliada à freqüente hipertrofia do sistema linfóide, mais o aumento das adenóides e das amígdalas como causa de situações produtoras de distúrbios e apnéias do sono (Philips et. al., 1988, Wajnsztejn et. al., 1993). A deficiência auditiva tem sido negligenciada pelos clínicos, principalmente em se tratando deste comprometimento na população de lactentes, com diagnóstico assessório de deficiências com comprometimento intelectual por fatores genéticos tais como Síndrome de Down (Balkany, 1979). As otites médias recidivantes são sem dúvida alguma a maior causa da hipoacusia, evidentemente associada à maior freqüência de anormalidades anatomofisiológicas dos órgãos do sistema otorrinolaringológico encontrados na Síndrome de Down. Estas anomalias compreendem pavilhão auricular e conduto auditivo externo menores do que o normal, malformação dos ossículos do ouvido médio, encurtamento das espirais cocleares, desordens vestibulares, diferenças nos receptores neurosensoriais otológicos evidenciadas após estimulações do VIII par craniano por reduzida e incompleta mielinização dessas estruturas (Folsom, 1983, Widen, 1987). Pacientes portadores de Síndrome de Down apresentam alterações a nível sensorial auditivo, quando investigados audiologicamente através de "Audiometria de respostas elétricas evocadas de Tronco Cerebral" (B.E.R.A., "Brainstem Evocked Response Audiometry"). O "Bera" consiste na pesquisa dos potenciais auditivos evocados nos diversos da via auditiva ao longo do Tronco Cerebral. São estes potenciais que, evidenciados em ondas registradas, apresentam latências aumentadas em Síndrome de Down. Conseqüentemente pela perda neurosensorial, ocorre potencialmente uma dificuldade de linguagem, que obviamente já sofre limites pelas alterações dismorfogenéticas do maciço facial da Síndrome de down, e especialmente pelo intrínseco comprometimento intelectual próprio da Síndrome
• Sistema Gastrointestinal - As anomalias do trato digestivo da Síndrome de Down têm uma ocorrência importante. Cerca de 3% a 7,5% apresentam atresia duodenal que em 65% dos casos se associa à obstrução jejunal ou ileal, podendo ocorrer também atresias digestivas altas com ou sem fístulas traqueoesofagianas, Doença de Hirshprung (aganglionose em 2% de Síndrome de Down), ânus inperfurado, estenose de piloro, pâncreas anular, diafragma intraduodenal, vícios de rotação e colecistolitíase (Mustacchi e Rozone, 1990). Quanto ao tratamento, deve ser iniciado a partir da primeira suspeita diagnóstica, e é claro que esteja reservado esse tratamento ao Fonoaudiólogo e ao Fisioterapeuta, que deverão incentivar prematuramente a amamentação ao seio materno, desde que não haja contra indicação anatomofisiológica e ou clínica. O estímulo da amamentação fará eclodir os primeiros sinais da aceitação do bebê como membro de sua nova família, e oportunizará o contato precoce, portanto prematuro, de sua mãe com a realidade versus os estigmas e os preconceitos sócio-culturais perante a Síndrome de Down. A mãe reconhecerá em seu bebê inicialmente, um ser humano, uma criança como qualquer outra, que necessitará de alguns cuidados diferenciados para sua melhor qualidade de vida. O trabalho fonoaudiólogico deve ser intensivado com o objetivo de tentar reduzir incoordenações do sistema fonodeglutatório, visto que os portadores de Síndrome de Down têm um alinhamento nivelado entre a base do crânio e o céu da boca (palato), o que favorece o ato de inspirar, pode ocorrer concomitantemente à deglutição, havendo maiores riscos de síndromes aspirativos.
• Grande e maior marco do atraso de desenvolvimento na Síndrome de Down é caracterizado pela sua linguagem tardia, ocorrendo entre 2 e 7 anos de idade; acredita-se que este seja o ponto crucial da angústia familiar após ter percebido e se convencido de que os bebês com Síndrome de Down são capazes de andar, correr, brincar e "falar".

Epidemiologia

A síndrome de Down é a causa mais comum de atrasos de desenvolvimento psicomotor (cerca de 1/3 dos casos). Aparece em todas as raças com uma incidência de cerca de 1 para 800 nascimentos. O aumento da incidência com a idade da mãe é bem conhecido. No entanto, a maioria das crianças são filhas de mães com menos de 30 anos. A explicação reside no fato de haver muito mais gravidezes neste grupo etário do que no grupo com mais idade, e de se oferecer, de um modo geral, o diagnóstico pré-natal às grávidas com mais de 35 anos.

A prevalência desta síndrome tende a aumentar devido ao aumento da expectativa de vida.

Etiologia

Existem muitas teorias não confirmadas, embora os últimos estudos sejam a favor do conceito de casualidade múltipla.

Rastreio pré-natal

a) Amniocentese é o método mais usado na detecção de trissomia 21 nas gravidezes de “alto risco”. Estas são, essencialmente, selecionadas pela idade das mães superior a 35 anos e pela gravidez anterior com T21. O risco de haver uma segunda gravidez afetada é de 1%, a não ser que provenha duma translocação, o que aumenta o risco. A amniocentese não é isenta de riscos pois pode ocasionar aborto em 0,5 a 1% dos casos. Como a maioria das crianças com T21 nasce de mães com menos de 30 anos em que não há indicação para diagnóstico pré-natal, este procedimento não constitui um adequado instrumento clínico - laboratorial de detecção. O uso do rastreio sorológico (medindo a alfafetoproteina, a HCG e o estriol) às 16 semanas de gravidez é agora uma rotina em alguns países. Isto permite a detecção de elevada percentagem (60% segundo alguns autores) das T21, com uma taxa de falsos positivos de 5%. Como todos os testes de rastreio, deve ser fornecida aos pais bastante informação, de modo a obter deles a boa compreensão e o livre consentimento.

b) Amostra de vilosidades coriónicas. Trata-se duma biópsia transvaginal às 10-12 semanas de gestação. Relativamente à amniocentese, tem como vantagem a detecção mais precoce das anomalias cromossômicas , mas está associada a uma taxa maior de abortos (2-5%). Pensa-se que esteja associada a defeitos nos membros e das mandíbulas do feto, embora os estudos não sejam muito conclusivos.

c) Ecografia: Algumas características fetais podem ser indicadoras de T21, como, por exemplo, o tamanho da fossa posterior, a espessura das pregas cutâneas da nuca, as posturas da mão e o comprimento dos ossos. Embora esta técnica seja promissora, ainda não oferece garantias.

d) Cariótipo das células fetais na circulação materna. Outra técnica que promete ter futuro.

Diagnóstico

Percentagens das alterações fenotípicas em 114 crianças com T21

Diástase da sutura sagital	98%
Fissura palpebral oblíqua para fora e para cima	98%
Grande espaço entre o 1º e 2º dedos dos pés	96%
3ª fontanela	95%
Fenda plantar entre o 1º e 2º dedos dos pés	94%
Aumento do tecido subcutâneo do pescoço	87%
Anomalia da forma do palato	85%
Nariz hipoplásico	83%
Manchas de Brushfield (na íris)	75%
Boca sempre aberta	65%
Língua em protrusão	58%
Epicanto	57%
Fenda única palmar, mão esquerda	55%
Fenda única palmar, mão direita	52%
Braquiclinodactilia, mão esquerda	51%
Braquiclinodactilia, mão direita	50%
Aumento da distância interpupilar	47%
Mãos curtas e grosseiras	38%
Occíputo achatado	35%
Forma atípica dos pavilhões auriculares	28%
Implantação baixa dos pavilhões auriculares	16%
Outras anomalias das mãos	13%
Outras anomalias dos olhos	11%
Sindactilia	11%

Síndrome de Down, Mal de Alzheimer e envelhecimento precoce (*)

Existe uma relação entre a ocorrência de Síndrome de Down e Mal de Alzheimer numa mesma família. Esta relação ainda não é bem compreendida pela ciência, razão pela qual os pesquisadores pedem cautela quanto aos resultados preliminares por eles obtidos.

O Prof. Michael Petersen, geneticista de Atenas, acredita que mães jovens de filhos com Síndrome de Down apresentariam risco maior de desenvolver o Mal de Alzheimer. O fato de ter um parente próximo com Síndrome de Down também seria fator de risco para o Mal de Alzheimer. O Prof. Dr. Holtzman, neurologista da Universidade de Washington, falou em detalhes sobre a relação entre Síndrome de Down e Mal de Alzheimer. Citou que esta relação foi reconhecida em 1929 e que hoje se sabe que os genes dos cromossomos 1, 14, 19 e 21 estão envolvidos nas diferentes formas de Mal de Alzheimer.

O Dr. Ira Lott, pediatra e neurologista norte americano, vem estudando a relação entre Mal de Alzheimer e envelhecimento precoce de portadores de Síndrome de Down. Muitos estudos demonstram que cerca 20% dos adultos com Síndrome de Down desenvolvem Mal de Alzheimer, embora 100% tenham alterações anatômicas compatíveis com Mal de Alzheimer após os 40 anos. Dr. Lott comentou as alterações anatômicas cerebrais que existem na Síndrome de Down, onde o cérebro é menor, e de certa forma mais simples. Existe entretanto uma estrutura chamada giro do parahipocampo cujo tamanho paradoxalmente é maior que o normal nas pessoas com Síndrome de Down.

Um dado importante que está sendo estabelecido em seus estudos é que a perda da memória olfativa pode ser um sinal precoce de desenvolvimento de Mal de Alzheimer. Está também provado que quanto maior o grau de estudo de uma pessoa, menor a chance de ter Mal de Alzheimer. Este fato é definido pelos americanos como "use-o ou perca-o". Dr. Lott confirmou o estudo que demonstra que o cérebro de uma pessoa com comprometimento intelectual tem um nível de metabolismo (medido pelo consumo de glicose) maior que de uma pessoa comum. Este processo de gastar mais energia para realizar uma mesma tarefa estaria envolvido no processo de envelhecimento precoce que atinge as pessoas com Síndrome de Down.

Questionada necessidade de exame de instabilidade atlanto-axial (*)

O Prof. Ira Lott, pediatra e neurologista norte americano, também falou na Conferência de Barcelona sobre a necessidade do exame de instabilidade atlanto-axial. Ele questionou, baseado em dados de estudos realizados, a necessidade de se fazer o screening obrigatório em todas as crianças com Síndrome de Down. Em sua opinião o RX ou outros exames só estariam indicados em caso de haver sintomas de alerta como: dor no pescoço, alteração no controle de esfíncteres ( urina/ fezes) ou ainda reflexos neurológicos alterados. Abordou ainda a ocorrência da depressão na Síndrome de Down, e finalizou citando um estudo em andamento que procurou avaliar a eficácia da intervenção precoce. Os dados preliminares indicam que a intervenção precoce tem um impacto positivo mensurável e importante no desenvolvimento da criança com Síndrome de Down.

Algumas diferenças na estrutura cerebral de portadores de Síndrome de Down (*)

Algumas perguntas ainda estão sem resposta, na pesquisa sobre atividade cerebral de portadores da Síndrome de Down. Em sua apresentação na Conferência de Barcelona, Dr. Jésus Florez, psicólogo espanhol e pai de um menino com Síndrome de Down, destacou as seguintes questões: quais os gens que estando sobrexpressados na Síndrome de Down são responsáveis pelo comprometimento intelectual? E quantos deles estão ativos em uma dada pessoa, definindo as diferenças individuais?

Frisou a importância do que chamou de fatores epigenéticos e que determinam o desenvolvimento de uma pessoa - nutrição, ambiente, educação, etc. Em sua opinião, os fatores genéticos não são suficientes para programar os bilhões de conexões neuronais existentes no sistema nervoso. Comentou ainda sobre o conceito de apoptose, a chamada morte celular programada que existe no organismo das pessoas, processo que seria aumentado na presença de radicais livres. Mas de antemão criticou a simplificação de se pretender modificar este processo com a administração de antioxidantes. Em sua opinião a questão não é tão simples. Explicou em detalhes a diferença no processo de formação do córtex cerebral na Síndrome de Down, onde ocorre um atraso no processo chamado de laminação cortical, ainda durante a formação do feto. Isto leva a uma diferença na formação das redes neuronais, com conseqüente processamento de informações auditivas e visuais de forma diferente. De acordo com o Dr. Florez, o cerebelo , estrutura do cérebro tradicionalmente associada a funções de equilíbrio, foi recentemente reconhecido como tendo importante papel nos processos de aprendizado. Ë uma das estruturas que é menor na pessoa com Síndrome de Down. Em conclusão, comentou que as pessoas com Síndrome de Down tem:

• áreas reforçadas : personalidade mais afável. Em sua opinião isto é uma realidade, e não um estereótipo. Destacou ainda a forte vontade de aprender demonstrada pelas pessoas com Síndrome de Down. Comentou que em sua opinião os conceitos de idade mental e QI são superados para a abordagem de pessoas com Síndrome de Down.
• áreas enfraquecidas: principalmente a linguagem

Finalizando, destacou que através do que chamou de "boas práticas educacionais" muitas barreiras estão sendo trabalhadas e superadas, como: memórias de curto e longo prazo, habilidades de leitura, escrita, iniciativa, etc., com a conseqüente melhora na qualidade de vida das pessoas com Síndrome de Down.

Síndrome de Down e Doença Celíaca (**)

Pesquisadores holandeses confirmaram que um número bem maior de casos de Doença Celíaca ocorre entre os portadores de Síndrome de Down. Na população normal, a freqüência de Doença Celíaca é de 1 em cada 2.000 nascimentos, isto é, 0,05%. Entre os portadores de Síndrome de Down, a ocorrência é de 1 em cada 14 nascimentos, isto é, 7%.

A Doença Celíaca consiste na inabilidade de digerir glúten, um componente natural de diversos cereais (aveia, centeio, trigo, cevada e seus derivados). Os sintomas mais comuns são dores abdominais, intumescimento do abdômen e diarréia à noite. A doença é diagnosticada através de uma dieta de exclusão ( http://www.celiac.com/allergy.html#exclusion): alguns meses sem ingerir este s cereais e leite, laticínios, soja e ovos, seguidos da reintrodução destes alimentos um a um, para se identificar aquele causador da intolerância. A confirmação da doença, após a dieta de exclusão, é feita através de biópsia do intestino delgado.

Para saber mais sobre sintomas, diagnósticos e tratamentos, consulte a Celiac Support Page ( http://www.celiac.com) .

(**) traduzido do boletim informativo "The Parent Perspective", de Janeiro de 1997 e pesquisado na internet.

Síndrome de Down poderá ter diagnóstico pré-concepcional (*)

A causa do acidente genético que origina a Síndrome de Down vem sendo estudada pelo Prof. Michael Petersen, médico geneticista de Atenas, na Grécia. O Prof. Petersen falou na Conferência de Barcelona sobre a origem e o mecanismo da aneuploidia cromossômica na Síndrome de Down, como é chamado cientificamente este acidente. Segundo ele, através da análise de alguns marcadores presentes nos cromossomos maternos pode-se identificar quais as mães que têm maior risco de sofrer uma não-disjunção do cromossomo 21, que leva a ocorrência da trissomia. Os estudos ainda são preliminares, mas são um grande passo no sentido do diagnóstico pré-concepcional, ou seja , poderão permitir futuramente que uma mãe ou pai saibam ainda antes de gerar um filho qual a probabilidade de ocorrer uma trissomia do 21 ou de outros cromossomos. O estudo deste risco genético para a não disjunção do 21 baseia-se na pesquisa da presença dos genes chamados APOE (alelo e4) no cromossomo 19 e PS1 (alelo ivs8) no cromossomo 14.

O Prof. J. Egozcue, de Barcelona, explicou detalhadamente a técnica que está sendo desenvolvida para se diagnosticar antes da concepção, através do estudo de óvulos não fertilizados, a probabilidade de ocorrência de erros cromossômicos estruturais ou numéricos. Em sua opinião este tipo de teste permitirá detectar estes erros e será de utilidade nos casos em que o casal, por razões morais, rejeite a opção do abortamento.

Laboratório mineiro simplifica testes genéticos

Liana John

10/03/99

O Laboratório Hermes Pardini, de Minas Gerais, especializado em investigação de paternidade através do DNA, desenvolveu uma técnica de coleta de material, que dispensa a retirada de sangue dos pacientes. A técnica não serve apenas para investigação da paternidade, mas também para o diagnóstico de duas alterações genéticas bastante comuns: a síndrome de Down e a fibrose cística.

"Nós extraímos o DNA da saliva, sem dor para o paciente e a um custo muito inferior aos exames feitos através da citogenética clássica", explica o geneticista Victor Pardini, diretor do laboratório. A técnica baseia-se em resultados de pesquisa obtidos nos Estados Unidos e na Inglaterra, mais seis meses de investimento do próprio Pardini, dois biólogos e um bioquímico, com recursos privados, da ordem de 10 mil dólares. "É tão simples, que o brasileiro ainda nem acredita", comenta Pardini, que começou a usar a nova metodologia comercialmente há 20 dias. Ele está providenciando a publicação dos resultados obtidos pela equipe em revistas científicas brasileiras para obter um referendo da pesquisa médica.

O diagnóstico de síndrome de Down - uma deficiência mental de origem genética, que acomete 1 a cada 600 crianças nascidas - geralmente é feito após um diagnóstico clínico, em bebês que apresentem características físicas típicas como olhos amendoados, dedos curtos, flacidez generalizada dos músculos etc. Caso a mãe recorra a exames pré-natais específicos, a síndrome de Down também pode ser diagnosticada durante a gravidez.

O exame tradicional (cariótipo) depende da coleta de sangue do recém-nascido ou do líquido amniótico da gestante e seu resultado demora de 30 a 40 dias. Com a nova técnica, a coleta é indolor, os resultados podem ficar prontos em um dia e o custo corresponde à metade ou até um terço do valor cobrado pelo exame tradicional. "A desvantagem está em não podermos fazer o exame pré-natal de saliva", diz Pardini, explicando que, no pré-natal, também recorre à coleta de líquido amniótico ou sangue do cordão umbilical, utilizando, entretanto, quantidades menores do que a dos exames tradicionais.

O diagnóstico pela saliva não distingue, ainda, qual o tipo de síndrome de Down - padrão, mosaico ou translocação - mas é uma confirmação tão segura quanto o exame de sangue. "A exemplo do que fazemos no exame de paternidade, pedaços dos cromossomos são ampliados e estudados", explica o geneticista. "Se houverem 3 cromossomos no par 21, é um caso certo de síndrome de Down".

No caso da fibrose cística, o exame da saliva apresenta resultados superiores às técnicas de diagnóstico tradicionais. A fibrose cística é uma mutação genética, que provoca doenças pulmonares crônicas, como pneumonias de repetição; insuficiência pancreática (diarréias constantes) e doenças do aparelho reprodutor (infertilidade e esterilidade). Estima-se que 1 a cada 50 pessoas sejam portadoras da mutação para o gene de fibrose cística e 1 a cada 2500 pessoas manifestem a doença. Existem cerca de 900 mutações diferentes associadas à fibrose cística, sendo que 4 delas correspondem a 80% dos casos de manifestação da doença.

Os exames tradicionais envolvem a dosagem de cloreto no suor ou de uma enzima pancreática no sangue. O estudo de apenas uma das mutações da fibrose cística diagnostica apenas 40 a 60% dos casos. A nova técnica de diagnóstico, através da saliva, estuda os 4 tipos de mutação, responsáveis por 70 a 80% dos casos.

Maiores informações sobre a técnica de extração do DNA pela saliva com Victor Pardini, através do endereço eletrônico dna@labhpardini.com.br ou do telefone (031) 2873205.

O futuro da pesquisa em Síndrome de Down (*)

Palestra proferida pelo Prof. Charles Epstein, no encerramento da Conferência de Barcelona

“Existe presentemente um sentimento de excitamento e antecipação entre os pesquisadores interessados e trabalhando com Síndrome de Down. Este campo, como muitos outros, foi lançado no progresso rapidamente acelerado que está sendo feito em todos os campos da ciência biológica, que vai desde a biologia molecular e celular até as muitas facetas da neurobiologia e psicologia. As ferramentas e conceitos que foram obtidos tornaram possível olhar para a Síndrome de Down de formas que antes não eram possíveis.

Portanto, como será a pesquisa em Síndrome de Down no século 21? Embora a bola de cristal e a futurologia sejam perigosos, certas previsões parecem razoáveis baseadas no que sabemos hoje.

• o mecanismo que causa a aneuploidia parece próximo de ser entendido melhor, mas uma redução na ocorrência da trissomia do 21 parece mais difícil de ser alcançada. Infelizmente, pois esta é a verdadeira solução para a questão da Síndrome de Down. Até o mais ardente defensor do diagnóstico pré-natal iria preferir a prevenção do que o aborto.
• o cromossomo 21 será completamente mapeado, os genes que se expressam identificados, e suas funções serão definidas.
• o mapeamento fenotípico da Síndrome de Down será melhorado, e o gen ou genes responsáveis por muitos componentes do fenótipo, como doença cardíaca congênita, atresia ou estenose duodenal , comprometimento imunológico, leucemia, Mal de Alzheimer, e talvez por algumas das mais sutis diferenças físicas, serão identificados.
• déficits cognitivos específicos e característicos que distinguem a Síndrome de Down de outras formas de retardamento mental serão elucidados. Quanto mais isto se mostre possível, mais razoável será a pesquisa dos gens que têm maior efeito sobre a cognição. Tais gens serão indubitavelmente descobertos.
• há uma razoável probabilidade de se desenvolver terapias farmacológicas ou de outras formas que irão melhorar, e talvez até prevenir o retardamento mental e o Mal de Alzheimer. Devido ao grande número de fatores neurotrópicos, neurotransmissores, e agentes que alteram a função neuronal e a transmissão sináptica conhecidos, e de muitos outros que estão próximos de serem descobertos, e dado também nosso cada vez maior entendimento e habilidade de manipular estes agentes, não é descabido acreditar que abordagens para melhorar a função intelectual podem ser divisadas- fazendo com que a estrutura do sistema nervoso durante a vida fetal tardia e ao nascimento, não predestinem irremediavelmente a criança com Síndrome de Down ao comprometimento cognitivo.
• provavelmente não é essencial que se conheça todos os gens do cromossomo 21 antes que terapias racionais possam ser consideradas. O que é de igual ou talvez maior importância é uma definição do que os déficits cognitivos da Síndrome de Down realmente são, e quais as alterações neurofisiológicas, neuroquímicas e neuroanatômicas que as causam. Na medida em que continuamos aprendendo sobre como o cérebro trabalha, a pesquisa em Síndrome de Down será beneficiária deste conhecimento e o entendimento do que está atrapalhando a função do cérebro na Síndrome de Down será obtido. Com este entendimento virão as abordagens necessárias para corrigir a situação.

A pesquisa em Síndrome de Down no século 21 será centrada em neurobiologia, genética molecular, psicologia do desenvolvimento, e farmacologia molecular.

Temos motivos para estarmos cheios de esperança.”

O Dr. Epstein falou ainda sobre a pesquisa de células fetais no sangue materno durante a gestação, como meio de diagnóstico pré-natal da Síndrome de Down, e que não acredita que 1 gen isolado seja responsável pelo comprometimento intelectual . Ressaltou que muitos dos comprometimentos da Síndrome de Down já têm tratamento: as cardiopatias, hipotireoidismo, problemas gastrointestinais, etc. Restam o comprometimento intelectual, a hipotonia e a Mal de Alzheimer. Disse ainda que vê o futuro com "otimismo contido".

Conclusão (*)

Da descrição da Síndrome de Down em 1866 por John Langdon Down , até a descoberta pelo Prof. Lejeune em 1959 do cromossomo extra, foram precisos 93 anos. Mais 15 anos para se chegar à identificação em 1974 por Niebhur da banda patogenética (região 21q22) do cromossomo 21. Desde então, mais 19 anos para se iniciar o mapeamento do cromossomo 21 , que entretanto poderá estar completo em apenas mais 3 anos. Muitos progressos foram feitos e estão sendo feitos, e em velocidade cada vez mais rápida.

O grande Prof. Lejeune, que dedicou toda sua vida a pesquisa humanizada da Síndrome de Down, falecido há poucos anos, dizia que se vivesse mais 10 anos descobriria a cura da Síndrome de Down. Esperamos que os atuais cientistas (Prof. Charles Epstein em particular) possam fazê-lo.

No século 21, a cura da trissomia do 21...

(*) Anotações do Dr. Ruy do Amaral Pupo Filho, médico pediatra e sanitarista e presidente da Associação Up Down, feitas na Conferência Médica Internacional sobre Síndrome de Down, realizada em Barcelona, em 14 e 15 de março de 1997.

Fontes de pesquisa:

Associação Portuguesa de Portadores de Trissomia 21

http://homepage.esoterica.pt/~appt21

Texto de autoria do Dr. Nuno Lacerda – Pediatra do Desenvolvimento

O que é Síndrome de Down ?

www.ecof.org.br/projetos/down/sindrome.htm

Palestras proferidas no II Congresso Brasileiro sobre Síndrome de Down

http://agest.ecof.org.br/projetos/down/eventos/congresso.htm